Donazione a favore del Progetto del "Registro Italiano RASopatie"

Si è concretizzata in questi giorni la donazione dell’importo di 5000 euro che la nostra Associazione ha effettuato a favore dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma e destinata alle attività di implementazione del REGISTRO ITALIANO RASOPATIE, per attività e Progetti di ricerca e di cura dell'Ospedale in favore dei piccoli pazienti: operazione  approvata in sede di Consiglio Direttivo e ratificata dall’Assemblea dei Soci nel maggio scorso, donazione che rientra a pieno titolo nei dettami statutari.

La  creazione di un Registro dedicato ai pazienti con RASopatia sviluppato nel corso degli ultimi due anni  grazie al supporto delle associazioni di pazienti ed attualmente popolato con oltre 450 pazienti afferenti ai diversi centri della Rete Italiana RASopatie, offre l’opportunità di riclassificare in maniera oggettiva le  condizioni analizzate sia nel complesso che per singolo segno/sintomo e di correlare i dati clinici ai dati  molecolari. Questo approccio mira a stratificare  la popolazione dei pazienti  affetti da RASopatia per migliorare la definizione della storia clinica e la presa in carico dei pazienti coinvolti e di tutti i pazienti  affetti da queste condizioni. La raccolta e analisi dei dati permetterà di  definire indici di outcome misurabili per monitorare  l’evoluzione del quadro  clinico in questi pazienti e  l’impatto di eventuali  protocolli di presa in carico/trattamenti. I dati raccolti potranno avere ricadute immediate sulla presa in carico dei pazienti ed essere utilizzati per lo sviluppo di nuove linee progettuali condivise all’interno della rete. 

Il presente progetto è finalizzato ad implementare il database esistente con lo sviluppo di nuove funzionalità volte all’analisi dei dati raccolti, a facilitare l’inserimento dei dati clinici  e a permettere la raccolta del materiale iconografico e dei dati genomici. 

Nel corso degli ultimi anni  la collaborazione tra i centri di eccellenza italiani impegnati nella diagnosi, cura e ricerca sulle RASopatie ha permesso di  definire e sviluppare un Registro dedicato alla  raccolta retrospettiva e  prospettica dei dati clinici e  molecolari dei pazienti affetti da queste condizioni. Il database è attualmente attivo per la raccolta dei dati e contiene informazioni per  oltre 450 pazienti. E’ atteso che nel prossimo anno vengano collezionati dati  per almeno altri 150 pazienti. Sulla base  dell’esperienza dei centri  che hanno partecipato  al popolamento del Registro si rendono necessarie alcune implementazioni/modifiche del sistema per facilitare la raccolta, l’inserimento ed il recupero dei dati dei singoli pazienti. 

Un doveroso ringraziamento a tutti i soci e a tutti coloro che ci hanno sostenuto con le varie raccolte fondi che ci permettono di sostenere progetti fondamentali per il futuro dei nostri figli.

Il presidente

Isabella Tessari

DI SEGUITO UNA RELAZIONE SULL'ARGOMENTO AVVENUTA DURANTE L'ASSEMBLEA NAZIONALE DEI SOCI DEL 25 MAGGIO 2019

DATABASE Italiano della SINDROME di NOONAN e delle RASOPATIE

Sviluppo del database nazionale per lo studio approfondito delle    caratteristiche cliniche    e dell’ evoluzione della Sindrome di Noonan e delle RASopatie          

 Dott.ssa Diana Carli, (Dipartimento di sanità  pubblica e scienze pediatriche Università di Torino)

Grigliata Associativa a Stoner (Enego - VI)

L’Associazione Nazionale Sindrome di Noonan e RASopatie ODV alla cerimonia di apertura della LEM: “LaEnegoMarcesina Special Edition 2019”

Un defibrillatore in dono ad Azione Cattolica Lugo di Vicenza

SCATTI DI VITA QUOTIDIANA GENERAZIONE NOONAN X 2.0

Ultime novità in campo medico

La sindrome di Noonan (NS), la più comune RASopatia, è causata da mutazioni che influenzano la segnalazione tramite RAS e la cascata MAPK Recentemente, la scansione del genoma ha scoperto nuovi geni implicati in NS, il cui la funzione nel segnale RAS-MAPK rimane oscura, suggerendo l'esistenza di circuiti non riconosciuti che contribuiscono alla modulazione del segnale in questo percorso. Tra questi geni, LZTR1 codifica un membro caratterizzato caratteristicamente male della superfamiglia di proteina BTB / POZ. Due classi di mutazioni LZTR1 germinali sono alla base di forme dominanti e recessive di NS, mentre le mutazioni costituzionali monoalleliche, per lo più inattivanti, nello stesso gene causano la schwannomatosis, un disturbo soggetto a tumore clinicamente distinto da NS. Qui vi mostriamo che le mutazioni LZTR1 dominanti NS che causano NS non influenzano significativamente la stabilità delle proteine e localizzazione subcellulare. Forniamo la prima prova che queste mutazioni, ma non i cambiamenti di missenso che si verificano come mutazioni bialleliche nelle NS recessive, migliorano la segnalazione RAS-MAPK dipendente dallo stimolo, che è innescata, almeno in parte, da un aumento del pool di proteine RAS. Inoltre, documentiamo che le mutazioni dominanti che causano NS non perturbano il legame di LZTR1 a CUL3, uno scaffold che coordina l'assemblaggio di un complesso multimericante che catalizza l'ubiquitinazione della proteina, ma si prevede che influenzi la superficie del substrato mediano che lega il substrato al complesso. Collettivamente, i nostri dati suggeriscono un modello in cui LZTR1 contribuisce all'ubiquitinazione di proteine (s) funzionando come modulatore positivo (s) della via di segnalazione RAS-MAPK. In questo modello, si prevede che le mutazioni di LZTR1 possano alterare in modo variabile il legame di questi substrati al complesso ligasico multi-componente e la loro ubiquitinazione e degradazione efficiente, con conseguente sovraregolazione della segnalazione MAPK

Le RASopatie sono un gruppo di sindromi genetiche causate da una segnalazione RAS sovraregolata. La sindrome di Noonan (NS), l'entità più comune tra le RASopatie, è caratterizzata principalmente da bassa statura, anomalie cardiache e caratteristiche facciali distintive. Le mutazioni in più geni correlati al pathway di RAS MAPK sono state associate a NS e fenotipi correlati. Descriviamo due pazienti non correlati che presentano cardiomiopatia ipertrofica (HCM) e caratteristiche dismorfiche suggestive di NS. Uno di loro è morto nel periodo neonatale a causa di insufficienza cardiaca. Il sequenziamento mirato ha rivelato le varianti di MRAS de novo, c.203C> T (p.Thr68lle) e c.67G> C (p.Gly23Arg) come eventi causali. MRAS è stato solo recentemente correlato a NS basato sull'osservazione di due individui affetti non correlati con varianti de novo che coinvolgono gli stessi codoni qui trovati mutati. Gly23 e Thr68 sono residui altamente conservati e i corrispondenti codoni sono noti come hotspot per le mutazioni associate alla RASopatia in altre proteine RAS. Le analisi funzionali hanno documentato un alto livello di attivazione dei mutanti MRAS a causa della ridotta attività della GTPasi, che era associata al targeting costitutivo della membrana plasmatica, localizzazione prolungata nei microdomini non raft, legame potenziato alla proteina PPP1CB e SHOC2 e attivazione MAPK e PI3K-AKT aumentata in modo variabile . Questo rapporto fornisce ulteriori prove del fatto che uno stretto spettro di mutazioni attivanti in MRAS rappresenta un'altra rara causa di NS e che MRAS deve essere contato tra i geni RASopathy che predispongono all'HCM. Inoltre, i nostri risultati enfatizzano ulteriormente la rilevanza dell'asse MRAS-SHOC2-PPP1CB nel controllo della segnalazione MAPK e il contributo di entrambi i pathway MAPK e PI3K-AKT nella upregulation funzionale MRAS

Segnalazione aberrante attraverso il controllo delle vie La risposta della cellula ling agli stimoli extracellulari costituisce un tema centrale nei disturbi che influenzano lo sviluppo. La segnalazione tramite RAS e la cascata di MAPK controlla una varietà di decisioni cellulari in risposta a citochine, ormoni e fattori di crescita e la sua sovraregolazione causa la sindrome di Noonan (NS), una malattia dello sviluppo le cui principali caratteristiche includono una facies distintiva, un ampio spettro di difetti, bassa statura, deterioramento cognitivo variabile e predisposizione alle neoplasie. NS è geneticamente eterogenea e sono state riportate mutazioni in più di dieci geni alla base di questo disturbo. Nonostante il gran numero di geni implicati, circa il 10% -20% delle persone affette con una diagnosi clinica di NS non hanno mutazioni nei noti geni associati alla RASopatia, indicando che ulteriori geni non identificati contribuiscono alla malattia, quando mutati. Utilizzando una strategia mista di candidatura funzionale e sequenziamento dell'esoma, identifichiamo RRAS2 come gene implicato in NS in sei soggetti / famiglie non correlate. Mostriamo che le varianti RRAS2 che causano NS influenzano i residui altamente conservati localizzati attorno alla tasca di legame nucleotidico della GTPase e si prevede che influenzino in modo variabile diversi aspetti del comportamento biochimico RRAS2, compreso il legame con nucleotidi, l'idrolisi GTP e l'interazione con effettori. Inoltre, tutte le varianti patogeniche aumentano l'attivazione della cascata MAPK e influenzano in modo variabile la morfologia cellulare e il riarrangiamento citoscheletrico. Infine, forniamo una caratterizzazione del fenotipo clinico associato alle mutazioni di RRAS2

Scatti fotografici ai nostri piccoli guerrieri

Campioni fuori e dentro al campo

Affiliazione UNIAMO

CAMPAGNA RACCOLTA FONDI PASQUA 2019